Wissenschaftliche Risikoeinschätzung der KHK

Was verbirgt sich hinter der Behauptung eines Herstellers, dass ein bestimmter CSE-Hemmer die Infarktrate um 50 % verringern könne? Stimmt es, dass eine Koronardilatation vor einem Herzinfarkt schützt? Die meisten Patienten mit stabiler Angina nehmen Acetylsalicylsäure („Aspirin“) ein. Lässt sich der Nutzen dieser Medikation in Zahlen ausdrücken? Gibt es einen wissenschaftlichen Ansatz, der Nutzen und Risiko einer Therapie – aber auch das Risiko, wenn eine Therapie nicht angewendet wird – dem Patienten verständlich macht?

Inzidenz und Prävalenz

Wie lassen sich Nutzen und Risiko einer Therapie verständlich in Zahlen ausdrücken?

Das Risiko für ein bestimmtes Ereignis, wie z. B. für einen Herzinfarkt unter einer Behandlung mit einem Medikament bei über 50-jährigen Männern, kann in verschiedenen wissenschaftlichen Untersuchungen beschrieben werden. Die beste Aussagekraft haben dabei prospektive Longitudinalstudien. Hier ist das interessierende Ereignis (in diesem Beispiel der Herzinfarkt) zu Beginn nicht vorhanden. Es wird also eine Gruppe von Patienten über eine bestimmte Zeit beobachtet, bei der dieses Ereignis nicht vorliegt. Dabei wird erfasst, wann und bei wie vielen Patienten dieses Ereignis eintritt. In solchen Studien wird die Inzidenz einer bestimmten Erkrankung beschrieben.

Die Inzidenz eines Ereignisses ist also die Anzahl von neuen Fällen, die in einer Population in einer bestimmten Zeit auftreten. So könnten z. B. unter der Behandlung mit einem Medikament 5 % der über 50-jährigen Männer einen Herzinfarkt erlitten haben.

Prospektive Langzeitstudien beschreiben die Inzidenz einer Erkrankung am besten

In einer Querschnittsstudie werden Patienten dagegen nur zu einem bestimmten Zeitpunkt untersucht. Dabei wird die Prävalenz einer Erkrankung beschrieben, also zum Beispiel, wie viele Patienten mit hohem Serumcholesterin und Bluthochdruck ein pathologisches Ruhe-EKG aufweisen oder wie viele der über 50-jährigen Männer einer Hausarztpraxis einen Infarkt hatten.

Die Prävalenz hängt stark von der Population ab und nimmt damit Einfluss auf die Testergebnisse der Praxis. So hat ein Hausarzt ein gemischtes Patientengut, das aber meist älter ist als die Querschnittsbevölkerung einer Straße. Die Prävalenz der KHK ist demzufolge höher. Der Kardiologe erhält per Zuweisung den (vorselektierten) Teil der Patienten, die kardiale Symptome haben oder vermuten lassen. Hier ist die Prävalenz der KHK noch höher. Daher werden mit dem gleichen diagnostischen Testverfahren, z. B. der Ergometrie, beim Kardiologen mehr Patienten mit einem positiven Test auch wirklich eine KHK haben als beim Hausarzt. Die Trefferwahrscheinlichkeit dieser Untersuchungsmethode steigt also mit der Prävalenz der KHK.

Klinische Endpunkte und Surrogate

In manchen Studien werden keine echten klinischen Ereignisse, sondern so genannte Surrogatparameter beschrieben. Surrogatparameter sind Ersatzmessgrößen, die mit dem Risiko für das Auftreten eines klinisch wichtigen Ereignisses verbunden sind. Surrogatparameter erlauben keine sichere Aussage bezüglich der klinischen Endpunkte und können zu Trugschlüssen führen. Sie werden in Studien benutzt, um die Laufzeit und die Größe der Studie zu reduzieren. So kann zum Beispiel der Surrogatparameter „TIMI 3-Fluss“ nach Koronardilatation als Ersatz für koronare Ereignisse verwendet werden. Es kann aber sein, dass trotz guten Flusses nach Koronardilatation die Zahl der Infarkte unverändert ist. Ebenso ist das Serumcholesterin bei Herzinfarktpatienten ein Surrogatparameter. Senkt man das Serumcholesterin, ist damit allein nicht belegt, dass erneute Herzinfarkte seltener auftreten.

Risikofaktoren und Kausalität

Die Erkenntnisse über Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit resultieren weitestgehend aus Querschnittsbetrachtungen. Es wurden Populationen betrachtet und deren Eigenschaften mit Krankheiten korreliert. Dies ist für die Qualität eines Risikofaktors bei weitem nicht ausreichend.

Surrogatparameter können zu Trugschlüssen führen

Ein Risikofaktor ist ein Merkmal, das kausal mit dem Auftreten einer Erkrankung assoziiert ist. Durch Änderung des Risikofaktors wird das Risiko des Ereignisses modifiziert. Hoher Blutdruck ist ein Risikofaktor für einen Schlaganfall. Senkt man den Blutdruck, sinkt das Auftreten von Schlaganfällen.

Dem stehen so genannte Risikomarker gegenüber. Durch Modifikation des Risikomarkers wird das Ereignis nicht seltener. Patienten mit grauen Haaren haben häufiger Herzinfarkte, Färben der Haare ändert daran nichts.

So einfach ist das aber nicht bei allen postulierten Risikomarkern. Schon beim Cholesterin wird die Lage unklar. Nimmt ein Patient nach einem Herzinfarkt z. B. den CSE-Hemmer Simvastatin, senkt man damit sein LDL-Cholesterin und die Wahrscheinlichkeit, einen erneuten Herzinfarkt zu bekommen. Aber verringert man die Infarktrate, weil das LDL gesenkt wurde? Genauso wäre denkbar, dass Simvastatin über einen ganz anderen Effekt die Infarktrate beeinflusst.

Möglichkeiten der Beeinflussung zwischen zwei zusammenhängenden Ereignissen A und B sind:

A verursacht B;
B verursacht A;
A und B sind voneinander direkt unabhängig, haben aber eine andere gemeinsame Ursache;
A und B treten zufällig gemeinsam auf.

Zurück zum Cholesterin: Angenommen, ein hoher LDL-Cholesterinwert ohne aktuelle Krankheit wäre ein „kausaler“ Risikofaktor, dann müsste bei Einnahme einer Substanz, die das LDL-Cholesterin senkt, die Infarktrate verringert werden. Es läge Ansatz 1 vor. Dies kann durch die vorliegenden Primärpräventionsstudien nicht belegt werden. Setzen wir die Einnahme eines Cholesterinsenkers als A und die Reduktion des LDL-Cholesterinwertes als B, so lässt sich problemlos der logische Ansatz 1 formulieren, denn die Senkung des Cholesterinwertes durch den „Cholesterinsenker“ ist mehr als logisch.

Das Modifizieren von Risikomarkern ändert nichts am Risiko

Die Sekundärpraventionsstudien nach Herzinfarkt belegen einen Rückgang der Herzinfarkte unter Cholesterinsynthesehemmern, am besten belegt für Simvastatin. Dies scheint offenbar nicht Folge des Ausgangswertes zu sein. Die größte Longitudinalstudie zu dieser Frage offenbart, dass ungeachtet des Ausgangs-LDL-Wertes durch Simvastatin die Infarktrate gesenkt wird. Die logische Gedankenfolge lautet also jetzt: Patienten mit hohem LDL-Cholesterin haben ein erhöhtes Infarktrisiko -> Simvastatin als CSE-Hemmer senkt das LDL-Cholesterin -> Simvastatin senkt die Infarktrate. Aber: Simvastatin senkt die Infarktrate bei hohem, normalem und niedrigem LDL. Daher: Simvastatin verringert die Infarktrate auf einem anderen Wege als über die Senkung des LDL; die LDL-Senkung ist ein Begleitphänomen.

Verändere ich den Verlauf einer Erkrankung, wenn ich pathologische Merkmale beeinflusse?

Damit wird aus dem postulierten Risikofaktor LDL-Wert ein Risikomarker, weil die Kausalität der Beeinflussung widerlegt ist. Nicht „weil“, sondern „und“ ist die logische Verknüpfung zwischen Cholesterinsenkung und Senkung des Infarktrisikos durch Simvastatin. LDL ist ein Risikomarker, weil der Wert bei Patienten mit Atherosklerose ein erhöhtes Risiko anzeigt. Die Behandlung zielt dann aber nicht darauf, diesen LDL-Wert zu senken; aus diesem Grund ist die Vorgabe eines Zielwertes für das LDL-Cholesterin nicht sinnvoll.

Warum sind der kritische Umgang und die Logik beim Bewerten von Surrogatparametern so wichtig? Ein großer Teil der hausärztlichen Empfehlungen zielt über das Erkennen von pathologischen Merkmalen oder Werten auf die Änderung dieser Werte hin. Ändere ich als Hausarzt dieses Merkmal beim Patienten, beeinflusse ich dann auch wirklich den Krankheitsverlauf?